拉司究竟是什么？

拉司（Ras）是一类在细胞信号转导中扮演关键角色的蛋白质，属于小GTP酶超家族，因其在细胞生长、分化、凋亡等生命过程中的核心作用而备受关注，最早于20世纪60年代在劳斯肉瘤病毒中被发现，病毒源性的v-Ras基因能通过编码持续激活的突变蛋白诱导细胞癌变，随后科学家在哺乳动物细胞中分离出同源的人类c-Ras基因，揭示了其在正常生理和疾病中的双重功能，Ras蛋白通过结合GTP（鸟嘌呤三磷酸）或GDP（鸟嘌呤二磷酸）两种状态，在细胞内传递信号，其活性调控对维持细胞稳态至关重要。

从分子结构来看,Ras蛋白由约188个氨基酸组成，分子量约21kDa，包含一个高度保守的GTP酶结构域，该结构域能与GTP或GDP结合，并具有水解GTP为GDP的内在酶活性，Ras蛋白的活性状态取决于其结合的核苷酸：当结合GTP时，Ras处于激活状态，能与下游效应蛋白（如RAF、PI3K等）相互作用，启动信号级联反应；当结合GDP时，Ras处于失活状态，无法传递信号，这种GTP/GDP循环受到两类关键蛋白的调控：鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）促进GDP释放并允许GTP结合，从而激活Ras；GTP酶激活蛋白（GAPs）则通过增强Ras自身的GTP水解活性，使其失活，正常情况下，Ras的活性处于动态平衡，确保信号传递的精确性和暂时性。

在细胞信号通路中,Ras主要通过MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K-AKT（磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B）两条经典通路发挥作用，当生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，招募GEFs（如SOS蛋白）至细胞膜，后者催化Ras从GDP结合状态转变为GTP结合状态，激活的Ras进一步招募并激活RAF激酶，启动RAF-MEK-ERK级联反应，最终促进转录因子活化，调节细胞增殖和分化；Ras也能激活PI3K，催化PIP2生成PIP3，通过AKT和mTOR通路促进细胞存活、代谢和蛋白质合成，这两条通路的协同作用，确保细胞对外界刺激做出恰当的应答，如组织修复、免疫应答等。

Ras基因的突变会导致其信号传递失调,这是人类癌症中最常见的分子事件之一，约30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变，其中KRAS突变占比最高（约85%），其次是NRAS（15%）和HRAS（<1%），这些突变多发生在第12、13或61位密码子，导致Ras蛋白的GTP酶活性丧失或GEFs结合异常，使Ras持续处于激活状态，无需上游信号刺激即可持续激活下游通路，KRAS G12D突变（甘氨酸天冬氨酸替换）会阻碍GTP水解，使Ras无法失活，导致细胞增殖失控，胰腺癌、结直肠癌、肺癌等高发肿瘤中均频繁检测到Ras突变，且因其突变蛋白结构稳定，传统靶向药物难以直接抑制，成为肿瘤治疗领域的一大挑战。

针对Ras突变肿瘤的治疗研究经历了漫长而曲折的过程,早期尝试通过抑制Ras上游信号（如EGFR）或下游效应分子（如MEK）来间接阻断Ras通路，但因反馈激活或代偿性通路激活而疗效有限，近年来，随着结构生物学和药物化学的进步，直接靶向Ras突变体的抑制剂取得突破性进展，针对KRAS G12C突变（半胱氨酸替换）的共价抑制剂Sotorasib和Adagrasib已获FDA批准用于治疗非小细胞肺癌，这类药物通过与突变KRAS蛋白的特定半胱氨酸残基结合，将其锁定在失活状态，针对其他突变类型（如G12D）的抑制剂也在临床前研究中展现出潜力，同时联合免疫治疗或下游通路抑制剂（如ERK、SHP2）的策略正在探索中，以克服耐药性并提高疗效。

除癌症外,Ras信号通路异常还与发育畸形、心血管疾病和神经退行性疾病等相关，在发育过程中，Ras通路的精确调控对器官形成和细胞分化至关重要，例如HRAS突变可导致努南综合征（一种遗传性疾病，表现为面部畸形、心脏缺陷等），Ras蛋白的翻译后修饰（如法尼基化）对其定位和功能至关重要，法尼基转移酶抑制剂曾一度被视为治疗Ras突变肿瘤的靶点，但因疗效不佳而未广泛应用，近年来，研究发现Ras蛋白在细胞膜上的纳米微区（脂筏）中组装成信号复合体，这种空间组织对信号传递效率具有重要影响，为开发新型干预策略提供了新思路。

Ras作为细胞信号转导的核心枢纽,其结构和功能的阐明不仅推动了癌症分子机制的研究，也促进了靶向治疗药物的发展，尽管直接抑制Ras曾被认为是“不可成药”靶点，但近年来的突破性进展为Ras突变肿瘤患者带来了新希望，随着对Ras信号调控网络认识的深入和新型药物设计技术的应用，针对Ras及相关通路的治疗策略将不断完善，为更多疾病患者提供精准治疗方案。

相关问答FAQs

1. 问：Ras基因突变为什么会导致癌症？
   答：Ras基因突变会导致其编码的Ras蛋白持续处于激活状态，无法正常水解GTP为GDP，从而不间断地激活下游MAPK和PI3K-AKT等信号通路，这会促进细胞过度增殖、抑制凋亡、促进血管生成和转移，最终导致癌变，约30%的人类肿瘤中存在Ras突变，常见于胰腺癌、结直肠癌和肺癌等。

   

2. 问：目前有哪些针对Ras突变肿瘤的治疗方法？
   答：近年来，针对Ras突变肿瘤的治疗取得显著进展：①直接靶向抑制剂，如KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib，已获批用于非小细胞肺癌；②联合治疗策略，如结合MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等，以克服耐药性；③上游调控靶点（如SHP2、EGFR）和下游效应分子（如ERK）的抑制剂也在临床研究中，针对其他Ras突变类型（如G12D）的药物开发正在积极推进中。